2024年1月4日，脑部放疗联合吡咯替尼及卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的Ⅱ期、非随机研究(BROPTIMA研究)于国际权威期刊《JAMA Oncology》(IF：28.4)正式在线发表[1]。复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授为本文章共同通讯，杨昭志教授和孟晋教授为共同一作。这是首个探索吡咯替尼联合脑部放疗进行治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的前瞻性临床研究。 研究结果显示联合治疗的一年中枢神经系统-无进展生存(CNS-PFS)率达到74.9%，中位CNS-PFS可达18个月，中枢神经系统-客观缓解率(CNS-ORR) 为85%。安全性方面中位随访17.3个月，大部分患者的神经功能状况保持稳定。该研究结果为乳腺癌脑转移特别是存在神经相关症状急需放疗的脑转移患者的治疗提供了极具参考价值的临床数据，放疗联合吡咯替尼可作为这类患者安全有效的治疗选择！
BROPTIMA研究结果在线发表于JAMA Oncology
BROPTIMA研究填补放疗联合吡咯替尼在脑转移患者中的数据空白
晚期乳腺癌脑转移发生率呈上升趋势，主要原因是乳腺癌全身治疗效果提高，患者生存期延长；此外，脑磁共振检查的应用，有助于发现了更多无症状脑转移患者。HER2阳性乳腺癌发生脑转移的风险相对较高，高达50%的转移性乳腺癌会发生脑转移[2]。脑转移治疗的总体原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，对于局部症状可控的HER2阳性患者，可以在密切MRI随访下，优先考虑使用具有中枢活性的抗HER2治疗药物而推迟放疗。
吡咯替尼作为靶向HER1、HER2和HER4的口服的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在PERMEATE研究中已经证实对于既往未经局部治疗或局部治疗后进展的脑转移患者拥有令人惊喜的疗效[3]。但是对于一部分无法或不适合推迟放疗的患者，放疗联合或序贯系统治疗的疗效尚没有明确数据。BROPTIMA研究填补了这一空白，旨在探索局部放疗与吡咯替尼联合治疗的有效性和安全性，确认联合方案是否能进一步降低颅内疾病进展风险。研究于2023年10月以口头报告的形式在第65届美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会上公布关键数据(点击了解)，本次全文发表披露了更多研究信息。
入组75%有CNS症状的脑转移患者，中位CNS-PFS长达18个月，为乳腺癌脑转移患者带来生存获益
作为一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究，BROPTIMA研究入组了40例HER2阳性经MRI证实的乳腺癌脑转移患者。相较于PERMEATE研究，本研究入组患者的脑部病灶情况更为严峻：75%的患者基线时存在神经系统症状，30%的患者脑部病灶数量大于4个，62.5%的患者脑部最大病灶的直径大于2cm；52.5%的患者既往在转移性疾病期间接受过系统治疗。
入组患者根据方案接受放疗联合吡咯替尼(400 mg，qd)和卡培他滨(1000 mg/m2，bid，d1-14，q3w)。其中放射治疗的方案由研究者根据脑转移灶的大小、数量以及脑实质病变的位置选择全脑放疗或分次立体定向放疗。
图1.BROPTIOMA研究设计
主要研究终点一年CNS-PFS率达74.9%，超过预设，达到了主要研究终点。中位CNS-PFS达18.0个月，CNS-ORR达85%，展现出局部治疗+系统治疗联合方案的惊喜结果。在颅内病灶有效控制的同时，吡咯替尼依然展现出对于颅外病灶的有效缓解，整体的中位PFS达到17.6个月。在安全性方面，放疗的联合并没有显著增加吡咯替尼和卡培他滨的不良反应，整体的安全性与既往的研究数据保持一致。使用简易精神状态检查表(MMSE)以专门评估神经认知功能，在治疗期间的随访中，大部分患者的神经认知功能保持稳定。表明这一联合治疗方案并不会引起显著的中枢神经系统功能损伤。上述结果显示放疗联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移安全有效，对于临床实践具有重要指导意义！
图2. CNS-PFS(A)和整体PFS(B)
吡咯替尼成果亮眼，治疗乳腺癌脑转移证据充足
BROPTIMA研究是继PERMEATE研究之后，吡咯替尼再次凭借对于乳腺癌脑转移患者的有效控制问鼎国际高分期刊，代表着行业权威专家对吡咯替尼治疗效果的认可。PERMEATE研究继2022年发表于《Lancet Oncology》之后，在2023年ASCO还公布了中位随访42个月的OS结果，对于既往未经局部治疗的脑转移患者，中位OS可达36个月[4]。
此外，吡咯替尼在真实世界或回顾性数据也多次验证了在脑转移患者中的疗效[5-11]。基于上述研究成果，《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》、《中国抗癌协会(CACA)乳腺癌诊治指南与规范》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》均认可吡咯替尼作为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择[12-14]。BROPTIMA研究进一步夯实临床证据，为临床医生和广大患者提供有效参考。
内容拓展
立体定向放射治疗
放射治疗是脑转移瘤治疗的基础，历史上，全脑放疗(WBRT)曾是唯一可用的治疗方式。但随着放疗技术的进步，立体定向放射治疗(SRT)由于具有定位精准、肿瘤剂量高、周围正常组织剂量低、能够更好保护认知功能等优点得到广泛应用，逐步取代WBRT成为有限病灶脑转移患者局部治疗的主流。根据剂量是否分次，SRT可分为立体定向放射外科(SRS)和分次立体定向放射治疗(FSRT)。在BROPTIMA研究中，对于10个以下脑部病灶的患者使用FSRT，10个以上或因肿瘤位置无法行FSRT的患者使用WBRT。最终11例患者(27.5%)接受了WBRT (30 Gy/10fx)。29名患者(72.5%)接受了FSRT：32 Gy/4fx(N=20), 24 Gy/3fx(N=6), 40 Gy/5fx(N=3)。
放射性坏死
随着脑部肿瘤患者生存期的延长，临床医生在长期幸存者中发现部分放射性坏死的病例，特别是在放射剂量更高的SRT患者中出现。放射性坏死是放疗后的迟发性脑损伤并发症，一般出现在放射治疗6月以后。表现为病理学的血管和神经胶质细胞损伤，影像学病变区域呈现“肥皂泡”样形态。并不是所有出现放射性坏死的患者都会出现临床症状，对于没有临床症状的放射性坏死可以考虑观察或者采用地塞米松、贝伐珠单抗改善脑水肿，对于保守治疗效果不佳、病灶持续进展需要紧急处理的患者可以考虑通过外科手术彻底切除坏死病灶以缓解症状。在BROPTIMA研究29例接受FSRT患者的累积67个病灶中，4例患者出现单个病灶的放射性坏死，这一比例与既往文献报道一致，表明吡咯替尼联合放疗不会增加放射性坏死的风险。且4例患者均未出现头痛等神经相关症状，为无症状的放射性坏死，经地塞米松和贝伐珠单抗治疗后情况保持稳定。
简易精神状态检查表(MMSE)
简易智能精神状态检查量表(MMSE)制定于1975年，作为国际最具影响、最普及的认知障碍筛查工具之一，已被广泛应用于相关疾病的认知检查及流行病学调查。全量表分为5个认知方面的内容：定向、记忆力、注意力和计算力、回忆和语言。在BROPTIMA研究中，基线时28例患者完成了MMSE评估；另外10例患者由于基线时存在严重的神经功能相关症状未完成评估，2例患者由于受教育程度无法完成评估。在完成评估的患者中，大部分患者的长期神经功能状态保持稳定，特别是在接受FSRT的亚组，所有完成MMSE评估的患者都保持和基线基本一致的神经功能状态。
研究者介绍
郭小毛 教授
通讯作者
俞晓立 教授
通讯作者
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复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
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复旦大学附属肿瘤医院放疗中心副主任
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中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
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中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
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中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员
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中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
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中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会委员
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上海市医学会放射治疗专业委员会副主任委员
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上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
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上海市抗癌协会放疗专业委员会委员
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主要研究方向为乳腺癌放射治疗相关临床及转化性研究
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以项目负责人身份主持国家自然科学基金面上项目一项及青年研究项目一项，担任国家重点研发计划专项子课题负责人，以第一作者及通讯作者发表SCI论文36篇
杨昭志 教授
第一作者
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复旦大学附属肿瘤医院 副主任医师、博士
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中华医学会肿瘤学分会乳腺癌青委委员
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上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员
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上海市抗癌协会放射治疗专业青委委员
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上海市抗癌协会姑息治疗青委常委
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长江学术带乳腺联盟委员
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2016.7-2016.8 美国Scripps质子中心学习质子放疗
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2018.6-2018.9 美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心访问学者
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以第一作者或者通讯作者在JAMA Oncology、Radiotherapy and Oncology、International Journal of Radiation Oncology、 Biology and Physics等发表文章22篇
孟晋 教授
第一作者
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复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任医师、博士
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上海市抗癌协会放射治疗专委会青年委员
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上海市女医师协会乳腺专委会委员
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徐汇区医学会肿瘤专委会秘书
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主要研究方向为乳腺癌放疗相关临床及转化性研究
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主持国家自然科学青年基金1项、上海市卫计委青年基金1项
参考文献：
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4.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): 1048.
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